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麻省理工学院及哈佛大学的研究人员正试图使用光遗传学方法，开发一种诱导神经元活动发生长期变化的光学控制手段。研究小组试图通过光照来改变神经元细胞膜的电容，进而调节神经元的兴奋性。
神经元兴奋性的变化与大脑中许多过程密切相关，比如学习、衰老等，同时也与阿尔茨海默病等脑部疾病有关。麻省理工学院Xiao Wang教授说，研究团队通过新的方法对神经元兴奋性的高低进行调节，实现了光控和长期控制。这一方法将有助于科学家们直接建立起各类神经元兴奋性与动物行为之间的联系。
细胞膜导电性的关键决定因素在于其电容大小；细胞膜电容增加时，神经元的兴奋性降低，即回应来自其他细胞的输入和产生动作电位的可能性降低；而当细胞膜的电容降低时，神经元的兴奋提高。
图1 麻省理工学院和哈佛大学的研究人员们设计出了一种能够诱导神经元活动长期变化的方法；这一新方法利用光照改变神经元细胞细胞膜的电容，进而改变神经元细胞的兴奋性（即其对电信号的反应强度）
哈佛大学Jia Liu教授及其同事在2020年的一项研究中证明，通过诱导神经元在其细胞膜上组装导电或绝缘聚合物，能够调节细胞膜的电容。
“神经元的兴奋性由细胞膜的两种特性决定：电导率和电容，”Liu教授说，“尽管许多研究都在关注离子通道对细胞膜导电性的影响，然而自然的髓鞘形成过程表明，改变细胞膜电容是在大脑发育、学习和衰老过程中调节神经元兴奋性的另一种有效方法。因此，我们开始探索通过改变膜电容来调节神经元的兴奋性的可行性。”
研究之初的主要技术阻碍在于难以控制聚合物沉积，以及过程中所使用的过氧化氢带来的细胞毒性。
而如今，科学家们通过使用光遗传学方法在神经元质膜上组装导电或绝缘聚合物解决了这些问题。电活性聚合物的光遗传聚合和组装能以类似于传统的光遗传刺激的方式光控、逐步精确调控膜电容，提供了对不同细胞类型神经元兴奋性的特异控制。通过控制光照能够限制细胞毒性。
研究人员Yiming Zhou说:“光遗传聚合的一大优点是能精确控制聚合反应的时间，能以一种可预测、逐步微调的方式调节膜性能。”
利用实验室培养的神经元，研究人员对细胞了进行改造，使其表达一种名为miniSOG的光敏蛋白。这种蛋白会在被蓝光激活时产生高活性分子。研究人员将经过改造的细胞暴露在一种名为光聚合聚苯胺（PANI）的导电聚合物、或一种名为聚3,3 ' -二氨基苯胺（PDAB）的绝缘聚合物的基础构成元素中，经过几分钟光照，细胞中的活性分子将构成元素组装成PANI或PDAB。
研究人员使用全细胞膜片钳测量了光遗传聚合前后同一神经元的电生理特性，结果证明光遗传聚合成功实现了神经元膜电容以及神经元兴奋性的逐步调制。
兴奋性的变化持续了长达三天，这是研究人员能够在实验室培养皿中保持神经元存活的最长时间。
团队目前正在对光遗传聚合技术进行测试，最初用在脑组织切片，之后可能用于小鼠或秀丽隐杆线虫的大脑。研究人员说，通过动物实验，能够深入了解神经元兴奋性的变化对多发性硬化症、阿尔茨海默病等疾病的影响。
研究人员Wenbo Wang说:“如果我们观测到某种特定神经元群在某种疾病中的兴奋性较低、或者较高，那么就能够通过向小鼠转导其中一种只在该神经元类型中表达的光敏蛋白来对该神经元群进行调节，观察是否对小鼠行为产生了预期影响。近期，这种方法可能更多是被作为一种研究疾病的模型，但是可以想象，其未来的应用潜力是巨大的。”
研究人员说，对遗传靶向光敏剂的进一步改进，能够组装出具有亚细胞特异性和低扩散细胞毒性的聚合物。他们相信，体内聚合物组装和生物相容性的发展，将进一步推动光遗传聚合技术在神经元回路和动物行为体内操纵中的应用。
Xiao Wang教授说:“这一方法在疾病模型中的未来应用将证实，对神经元的兴奋性的调整，能不能帮助异常脑回路回归正常。”
此项研究发表于Science Advances，文章见www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ade1136。
